Мутации фолатного цикла

Фолатный цикл, полиморфизм генов (MTHFR, MTR, MTRR)

Фолаты – производные фолиевой кислоты (витамина B9), играющие ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов: стимулируют эритропоэз, участвуют в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов, участвуют в обмене холина, гистидина, в метилировании ДНК и РНК, способствуют регенерации мышечной ткани, развитию быстро растущих тканей (кожа, оболочки ЖКТ, костный мозг), выполняют защитную роль при беременности от тератогенных и повреждающих факторов на плод, способствуют созреванию и функционированию плаценты, оказывают эстрогеноподобное действие. Данные функции реализуются в процессе Фолатного цикла – это каскадный процесс синтеза аминокислоты метионина из гомоцистеина, контролируемый 3-мя ферментами: метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR), метионин-синтазой (MTR) и метионин-синтаза-редуктазой (MTRR). В фолатном цикле фолаты являются коферментами. Главные причины нарушения фолатного цикла: 1. Генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR. 2 Дефицит витаминов: фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, участвующих в обмене фолатов. Генетические дефекты ферментов приводят к снижению их функциональной активности, нарушению фолатного цикла, накоплению гомоцистеина в клетках и повышению уровня гомоцистеина в плазме крови, который оказывает выраженное тромбофилическое, токсическое, атерогенное действие и обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов: * Осложнения беременности (фетоплацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, поздний гестоз) * Пренатальная смерть и дефекты развития плода (незаращение нервной трубки, анэнцефалии, деформации лицевого скелета) * Сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, инфаркт миокарда, тромбозы) * Канцерогенез (колоректальная аденома, рак молочной железы и яичника) и усиление побочных эффектов при химиотерапии * Эктопия хрусталика  * Остеопороз

Показания для назначения

1. Акушерская патология: привычное невынашивание, антенатальная гибель плода, поздние гестозы, преждевременная отслойка плаценты, неудачные попытки ЭКО, синдром задержки внутриутробного развития плода, рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта.
2.

Плановая подготовка к беременности при отягощенной наследственности (с акушерской патологией и сосудистым тромбозом в анамнезе, наличие родственников первой степени родства с наследственной тромбофилией и сердечно-сосудистыми катастрофами, особенно в раннем возрасте и др.)
3.

В гинекологии: планирование или применение гормональной контрацепции, гормональной заместительной терапии у женщин, имеющих тромбозы в анамнезе и/или родственников первой степени родства с наследственной тромбофилией и тромбоэмболическими осложнениями, при планировании гинекологических операций.
4.

Наличие сосудистого тромбоза в анамнезе: единичный тромбоз до 50 лет, повторные тромбозы, тромбозы необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены), случаи наследственной тромбоэмболии и тромбоза в любом возрасте.
5. Сердечно-сосудистые заболевания: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, атеросклероз и др.
6.

Ситуации высокого риска: повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия), массивные хирургические вмешательства — перед трансплантацией, эндопротезированием и др., длительная иммобилизация, семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям и назначение химиотерапии.

Маркер

Маркер генетических мутаций фолатного цикла.

Клиническая значимость

Исследование Полиморфизм генов Фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR) проводится для диагностики причины и риска развития тромбофилии, связанной с нарушением обмена фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемией.

Анализ полиморфизмов в генах фолатного цикла позволяет определить предрасположенность к опасным для жизни заболеваниям, связанным с нарушением обмена фолиевой кислоты, гипергомоцистеинемией и дает возможность своевременно назначить корректирующую терапию

Метод: Полимеразная цепная реакция в реальном времени
Диапазон измерений: 300

Референтные значения:

Метод: Полимеразная цепная реакция в реальном времени
Диапазон измерений: 300

Референтные значения:

Метод: Полимеразная цепная реакция в реальном времени
Диапазон измерений: 300

Референтные значения:

Метод: Полимеразная цепная реакция в реальном времени
Диапазон измерений: 300

Референтные значения:

Биологический материал

Условия доставки

Контейнер

Объем

Цельная кровь

Условия доставки:

24 Час. при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия

Контейнер:

Система с ЭДТА без разделительного геля

Стандартные условия: утром до 11.00, натощак, через 8-12 часов периода голодания. Особой подготовки не требуется. Важно: !!!Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Вы можете добавить данное исследование в корзину на этой странице

Интерференция:

• Не обнаружена.
• Не обнаружена.

Интерпретация:

• Генетическое исследование выявляет в определенном участке ДНК замену нуклеотида, приводящее к замене аминокислотного состава белка и соответственно изменению биохимических свойств фермента.В результате нуклеотидных замен в кодирующем гене фермента снижается его функциональная активность.
  Выявляют несколько вариантов генотипа (сочетание аллелей гена), влияющих на изменение функции кодируемого им фермента: аллель «нейтральный» – нормальная активность фермента, «гетерозигота по мутантному аллелю» — сниженная активность фермента, «гомозигота по мутантному аллелю» — значительно сниженная активность фермента.
  Сниженная активность фермента приводит к нарушению метаболического пути превращения гомоцистеина, увеличению его содержание в плазме крови (гипергомоцистеинемии) и вероятности развития патологических состояний.

Образец результата (PDF)

Фолатный цикл. Исследование полиморфизмов в генах: MTHFR (A222V, C>T), MTHFR (E429A, A>C), MTR (D919G, A>G), MTRR (I22M, A>G), SLC19A1 (H27R, A>G)

array(20) { [«catalog_code»]=> string(6) «180016» [«name»]=> string(189) «Фолатный цикл. Исследование полиморфизмов в генах: MTHFR (A222V, C>T), MTHFR (E429A, A>C), MTR (D919G, A>G), MTRR (I22M, A>G), SLC19A1 (H27R, A>G)» [«period»]=> string(1) «5» [«period_max»]=> string(2) «12» [«period_unit_name»]=> string(6) «к.д.

» [«cito_period»]=> NULL [«cito_period_max»]=> NULL [«cito_period_unit_name»]=> NULL [«group_id»]=> string(6) «392581» [«id»]=> string(4) «3071» [«url»]=> string(56) «folatnyj-cikl-issledovanije-polimorfizmov-v-genah_180016» [«podgotoa»]=> string(136) «

Не менее 3 часов после последнего приема пищи. Можно пить воду без газа.

» [«opisanie»]=> string(10991) «

Метод исследования: Определение нуклеотидной последовательности соответствующих генетических локусов методом пиросеквенирования с использованием реагентов и оборудования фирмы Qiagen (Германия).

Исследование полиморфизмов в генах:

• MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза, A222V, C>T), rs1801133
• MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза, E429A , A>C), rs1801131
• MTR (метионинсинтаза, D919G, A>G), rs1805087
• MTRR (метионинсинтазаредуктаза, I22M, A>G), rs1801394
• SLC19A1 (транспортер фолатов, H27R, A>G), rs1051266

В данной панели исследуются факторы свертывающей системы крови, ассоциированные с дефектами ферментов фолатного цикла, которые в свою очередь влияют на состояние стенок сосудов, впоследствии приводящие к тромбофлебическим состояниям.

Генетические дефекты ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR) особенно в сочетании с дефицитом в организме фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12 приводят к нарушению фолатного цикла, что в свою очередь влечет за собой накопление гомоцистеина в клетках и повышение его уровня в плазме.

Гомоцистеин обладает тромбофилическим действием, а также выраженным токсическим и атерогенным действием, что повышает риск развития ряда патологических процессов, таких как усиление побочных эффектов при проведении химиотерапии и повышение риска возникновения сердечнососудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, венозные тромбозы).

Дефицит в организме витаминов В6 и В12 усиливает негативный эффект полиморфизмов в генах фолатного цикла.

Ген SLC19A1 является транспортером фолатов. Участвует также в поддержании внутриклеточной концентрации фолатов. Мутации в этом гене связаны с дефектами нервной трубки и расщелиной губы и/или неба у плода во время беременности. Мутации в гене влияют на возникновение побочных эффектов при терапии метотрексатом.

Определение нуклеотидной последовательности соответствующих генетических локусов проводится методом пиросеквенирования с использованием реагентов и оборудования фирмы Qiagen (Германия).

Преимущества метода:

• высокая прогностическая значимость выявляемых факторов риска;
• точность определения генотипа;
• анализ на наличие мутаций достаточно провести 1 раз в жизни.

Показания к исследованию:

• Гипергомоцистеинемия (повышенный уровень гомоцистеина в крови);
• Планирование беременности;
• Невынашивание беременности, гибель плода во 2 и 3 триместрах беременности;
• Рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
• Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, атеросклероз, венозный тромбоз;
• Тромбоэмболии;
• Антифосфолипидный синдром;
• Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям;
• Назначение химиотерапии;
• Назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.

Интерпретация результатов:

Для каждого полиморфизма в бланке ответа в графе «Результат» указывается его аллельное состояние: «Гетерозигота» или «Гомозигота».

Пример результата исследования. Выявление полиморфизмов в генах, связанных с фолатным циклом

Нарушение фолатного цикла

статьи: Нарушение фолатного цикла – это сбой в процессе синтеза метионина и гомоцистеина – важных аминокислот.

У беременных подобное явление опасно развитием тотальной интоксикации организма не только самой женщины, но и плода.

Повышается вероятность развития состояний, при которых ребенок не развивается, гибнет или у него появляются серьезные дефекты. Исследование полноценности фолатного цикла (ФЦ) относится к одному из генетических анализов.

Суть нарушения фолатного цикла

Фолаты – это вещества, производные фолиевой кислотой, которая также определяется как водорастворимый витамин B9. Их роль в организме: 1. Вырабатывают новые эритроциты. 2. Принимают участие в синтезе аминокислот. 3. Запускают процесс созревания плаценты. 4. Восстанавливают мышечные волокна. 5.

Уравновешивают количество женских половых гормонов в крови. Нарушение фолатного цикла и эстрогены – взаимосвязаны: фолиевая кислота частично заменяет собой эти биологически активные вещества. Поэтому при заместительной гормональной терапии женщинам нередко назначают прием витамина B9. 6. Воздействуют на развитие быстро растущих тканей.

Также фолаты защищают ткани плода от неблагоприятного воздействия со стороны окружающей среды или материнского организма. Полиморфизм, предрасполагающий к нарушению фолатного цикла, – сбой в выработке ферментов MTHFR, MTRR, MTR.

В этом случае концентрация гомоцистеина в крови возрастает до 4,6-12,4 мкмоль/л, что влечет множественные осложнения для матери и ребенка. Причина полиморфизма генов – сбой, происходящий на отдельных сегментах молекулы ДНК, что влечет изменения характеристик гена в лучшую или худшую сторону.

Во втором случае создается благоприятное условие для развития различных генетических болезней. Причины нарушения фолатного цикла Основные причины появления сбоев в ФЦ: • Генетические дефекты ферментов MTHFR, MTR, MTRR. • Выраженная недостаточность фолиевой кислоты в организме.
• Дефицит в крови пиридоксина и цианокобаламина (витамина B6 и B12).

Факторы, вызывающие нарушение фолатного цикла в гомозиготной форме или гетерозиготном виде такового: курение, алкоголизм, гемодиализ, некорректная и строгая диета, болезни почек. Дополнительные причины – злокачественные опухоли желудка, поджелудочной железы и кишечника; хронические инфекционные процессы.

Доказано, что ФЦ может нарушиться из-за слишком долгого приема Метотрексата или препаратов противосудорожного свойства. Указанные лекарства ухудшают процесс всасывания производных фолиевой кислоты. Также сбой в ФЦ вызывает гастрит и колит – воспаление желудка и кишечника, при котором нарушается всасывание витамина B9.

Чем опасно нарушения фолатного цикла у беременных, диагностика

Наиболее распространенные последствия нарушения фолатного цикла – проблемы в развитии беременности: • Выкидыш.
• Неудачное экстракорпоральное оплодотворение.
• Физические пороки развития у плода.
• Поздний гестоз.
• Отслойка или недостаточное развитие плаценты.
• Высокий риск развития синдрома Дауна.
• Внутриутробная гипоксия.

Раннее выявление генетических аномалий у плода – одна из причин, почему беременной следует как можно раньше стать на учет в женскую консультацию. Врач назначает прохождение исследования крови. Оно позволяет выявить нарушение фолатного цикла в гетерозиготной форме или гомозиготном варианте такового.

Анализ на полиморфизм генов ФЦ выполняют путем использования метода ПЦР (полимеразной цепной реакции). Кровь для исследования нужно сдавать строго утром, натощак. Интерпретацию результатов MTR, MTRR, MTHFR выполняет только врач. При обнаружении полиморфизма женщине следует помнить, что нарушение фолатного цикла и беременность – несовместимые факторы.

Поэтому изначально нужно устранить основное состояние, которое потенциально способно вызвать развитие осложнений у ребенка. Мутация гена MTHFR C677 способствует накоплению гомоцистеина в крови. Во время беременности женщине с таким генетическим дефектом назначают исследование крови на определение гомоцистеина и свертываемости крови.

Второй вид диагностики рекомендуется проходить минимум 1 раз в 2,5-3 недели. Когда устанавливают, что показатель фибриногена равен 5 и выше – пациентке назначают инъекционное введение антикоагулянтов.

Цель анализа, показания для его прохождения

Исследование ФЦ представляет прогностическую ценность. Анализ мутаций в генах позволяет определить вероятность появления сердечно-сосудистых патологий, болезней репродуктивной системы, пороков физического развития у плода.

Женщине назначают лабораторное исследование крови на определение ФЦ, если актуальны следующие факторы: • Высокая вероятность появления у плода изолированного порока нервной трубки и сердца, сбой в развитии отделов мочевыделительной системы. • Риск появления у ребенка хромосомных синдромов, несмотря на наличие нормального кариотипа у родителей.

• Наличие тромбоза, ишемической болезни сердца непосредственно у пациентки или ее близких родственников. Во втором случае исследование генетического нарушения фолатного цикла позволяет определить риск развития указанных болезней у плода. • 2 и более случаев невынашивания плода или другие проблемные состояния, связанные с беременностью. • Антифосфолипидный синдром.

• Беременность после 40 лет. • Скорое прохождение курса химиотерапии. • Генетическая предрасположенность к развитию рака. Также анализ мутаций в генах фолатного цикла назначают в рамках плановой подготовки к беременности или перед прохождением гормональной терапии заместительного типа.

Преимущество метода диагностики в том, что генетические дефекты, возникшие у плода, удается выявить еще на этапе его внутриутробного развития. Почти все болезни, которые обнаруживает тест на нарушение ФЦ – показание для прерывания беременности.

Лечение нарушения фолатного цикла

Основную часть лечения нарушения фолатного цикла составляет корректирующее воздействие пищевыми добавками и изменение рациона. При гетерозиготной форме сбоя в гене MTHFR назначают прием фолиевой кислоты, поскольку ее усвоение сокращено на 25%-30%. При гомозиготном типе нарушения показано использование метилтетрагидрофолата (это активная форма фолиевой кислоты).

Противопоказан одновременный прием добавок, содержащих обычный витамин B9. Прием сразу активной и простой фолиевой кислоты при нарушении фолатного цикла признан неэффективным – 2 формы нарушают всасывание друг друга. Мутация MTRR предполагает использование повышенного количества витамина B12.

С учетом ответов пройденного исследования, рекомендуют использование сублингвальной (подъязычной) формы цианокобаламина до 8 раз/сутки. При мутации CBS назначают питание с низким содержанием метионина и серы, поскольку эти компоненты вызывают стрессовую реакцию и кортизоловый ответ. Из добавок исключают серосодержащие аминокислоты: Таурин, Метионин, Цистеин.

Противопоказано использование широкого спектра препаратов, предназначенных для поддержки печени. Такие лекарства неблагоприятно воздействуют на организм пациентов с мутацией гена CBS. Активную форму пиридоксина нужно принимать осторожно, поскольку при проблемном ФЦ витамин B6 влечет возбуждение нервной системы. Таким пациентам желательно получать соединение только из рациона.

При мутации гена CBS допустимо небольшими дозами принимать куркумин. Использование Глутатиона или Глютамина противопоказано до момента нормализации баланса серы в организме. Симптоматика, которая указывает на токсическое воздействие этого элемента: наличие поврежденных капилляров, кровоподтеки на теле. Дополнительно снижается функциональная активность почек.

Перенасыщение крови серой опасно сбоем метаболических процессов глюкозы в организме. Это влечет выброс инсулина, увеличение уровня сахара. Дополнительно врач назначает поддерживающую терапию для щитовидной железы и надпочечников.
Независимо от вида нарушенного ФЦ, рекомендовано использование молибдена, цинка, магния, кислоты Омега-3, аскорбиновой кислоты.

Также для нормализации концентрации фолатов в организме следует прекратить употребление алкоголя, улучшить качество питания, избегать стрессов.